Для бодрствующих существует один общий мир, а из спящих каждый отворачивается в свой собственный. Гераклит Эфесский, (544-483 гг. до н. э.)….
Профессор Михаил Ситковский – главный разработчик одной из передовых научных концепций, предлагающих успешное лечение онкологических и инфекционных заболеваний. В настоящее время он занимает позицию привилегированного ученого (Presidential Scholar) в Дана-Фарбер Институте рака Гарвардского медицинского центра США (Dana-Farber Cancer Institute in HarvardInstitutes of Medicine), а также является директором Института воспалительных заболеваний (New England Inflammation and Tissue Protection Institute), который он основал в Северо-Восточном университете (Бостон, США). В течение 20 лет он возглавлял лабораторию в Национальном институте здоровья США (Lab Chief at the National Institites of Health, USA).Михаил Ситковский широко известен по фундаментальным исследованиям относящимся к очень общим биохимическим и физиологическим механизмам, которые в медицинских терминах звучат как «гипокси-индуцированные и аденозин-опосредованные механизмы в онкологических, воспалительных и инфекционных заболеваниях». Мы решили попросить его максимально просто объяснить общие механизмы этих заболеваний и обрисовать перспективы борьбы с ними.

– Михаил Владимирович, расскажите пожалуйста читателям нашего журнала о достигнутом вами прогрессе в лечении самых опасных заболеваний, с которыми вы имеете дело.

– Может быть, это звучит парадоксально, но нашим самым большим достижением является то, что мы научились увеличивать воспалительный процесс. Да, да, именно увеличивать! Меня спрашивали: «Зачем нужно увеличивать воспаление? Это уже плохо – зачем же делать еще хуже? »И я объясняю, что есть случаи, и очень важные, в медицине, когда нужно увеличивать воспалительное поражение ткани. Например, если это раковая ткань. Вы тогда хотите, чтобы воспаление опухолевой ткани было намного более интенсивным и разрушило опухоль. На самом деле, воспаление – это результат иммунологического ответа. А иммунный ответ нам нужен и тогда, когда мы боремся с вирусами – со СПИДом, например, и с бактериями. Сейчас, к сожалению, развивается туберкулезная бактерия, которая не восприимчива к лекарствам. Ни одно из противотуберкулезных лекарств не работает. Надежда только на собственный ответ организма. И здесь нужны свежие идеи. Такой идеей и стало наше понимание того, что надо увеличить воспаление – ведь тем самым увеличивается и иммунный ответ организма.

– Но мы не раз слышали от врачей, что иногда дает сбой именно иммунный ответ. И очень часто говорят, что, если очень долго длится воспаление, то оно, как следствие, приводит к раку.

– Здесь важно всегда различать две стадии: первую, когда еще нет первой раковой клетки, и тогда да – воспалительный процесс может способствовать ее возникновению; и вторая – когда рак уже есть, но неясно, как с ним бороться. Первая стадия для нас уже история, это то, что было до начала нашей работы. Наша исследовательская программа не включает исследование механизма того, как возникают раковые клетки, но мы ищем, что делать, когда у пациента есть метастазы или остаточная опухоль после хирургического вмешательства и химиотерапии. Когда опухоль уже образовалась, когда она растет и образует раковую ткань – вот тогда, чтобы ее уничтожить, уже есть поле, где можно применять наше открытие.

– Что нужно для этого делать?

– Для этого мы делаем все, чтобы помешать ингибированию противоопухолевых лимфоцитов, чтобы они умели убивать опухоль. И мы нащупали общий физиологический принцип, понимание которого позволит нам создать лекарство. Созданa компания, которая уже аккредитована при «Сколково», что бы это делать. Так что процесс идет, мы продвинулись в сторону практического осуществления.

Я, кстати, могу рассказать еще о другом результате. Наша основная цель – рак, но такая же проблема, а именно усилить иммунный ответ, – существует и с бактериями. И вот мы недавно опубликовали работу в научных журналах «Critical care medicine», «American Journal of Immunology» и ряде других изданий, где написали, как мы можем предотвратить смерть от сепсиса. Но пока на экспериментальных моделях, животных.

– Это происходит в связи с неконтролируемым размножением бактерий?

– В наши дни, в XXI веке, люди все еще умирают из-за сепсиса, заражения крови, как говорится в быту. И с этим нужно бороться. Единственная надежда на иммунитет. Вы можете спросить: «Ведь есть же антибиотики, они должны убить бактерии». Но антибиотики не справляются! Бактерии вырабатывают устойчивость к антибиотикам или прячутся где-то от антибиотиков – до конца этого никто не понимает. Но факт: в одной и той же больнице из тысячи больных, допустим, 400-500 выживают, а 500 умирают от сепсиса. С теми же самыми бактериями.

Те, которые выжили, и те, кто умер, – все они получали антибиотики. В чем же разница? Те, кто выжили, у них сильнее иммунная система! Поэтому тем, кто не выживает, мы, возможно, могли бы помочь, усилив их иммунный ответ.

Никто в сущности не знает, что именно стимулирует иммунный ответ. Но наши исследования показали: в организме всегда существует постоянное, «нормальное» торможение иммунного ответа, и это резерв против возбудителя – скрытый резерв организма, который всегда ингибирует иммунный ответ. Это тот самый «резервный» иммунитет, который и будет использоваться нами, это именно то, что надо для лечения!

– Ингибирует иммунный ответ – значит подавляет, уменьшает его? А ведь надо бы было увеличить? Разве не так?

– Я всегда привожу такой анекдотический, но характерный пример – как водят машину пожилые люди в Америке. Дело в том, что в Америке даже очень пожилые люди ведут активный образ жизни – например, водят машину. В Майами меня поразили машины, у которых как будто не было водителя. Оказалось, что очень часто водитель – сухонький старичок или бабушка, и они так низко сидит, что головы почти не видно. Кажется, что за рулем никого нет. Так вот, представьте: за рулем очень опытный человек, человек в возрасте. Этот пожилой человек знает жизнь и знает, что нужно водить машину очень осторожно. А что такое – очень осторожно? Это значит, что одновременно с педалью газа надо сразу нажать также и педаль тормоза! То есть на всякий случай тормоз у него всегда включен. И вот оказывается, что иммунная система работает таким же анекдотическим образом – тормоз иммунной системы всегда нажат.

Мы публиковали работу в журнале, где написали, что мы открыли тормоза воспаления. Тогда получается, что мы знаем, что убрать, чтобы не было тормозов. Мы нашли контрольный рецептор, который нужно убрать, и тогда тормоза не будут работать, и иммунная система будет намного сильнее.

– То есть можно будет дать газ мотору иммунной системы?

– Нет, газ иммунной системы всегда как раз на максимуме. Если вернуться к нашему примеру с американскими пенсионерами за рулем, то, когда вы газ полностью уже нажали, вы едете быстро, а если хотите еще быстрее, но у вас нет больше газа, тогда уберите наконец тормоз! Это именно то, что мы и научились делать – убирать торможение. И оказалось, что торможение, сон – это настолько общий процесс, что нам и не снилось! Это явление значительно шире, чем то, что происходит в нервной системе.

Торможение в физиологии – активный нервный процесс, вызываемый возбуждением и проявляющийся в угнетении или предупреждении другой волны возбуждения. Он обеспечивает (вместе с возбуждением) нормальную деятельность всех органов и организма в целом, имеет охранительное значение (в первую очередь для нервных клеток коры головного мозга), защищая нервную систему от перевозбуждения. И.П. Павлов называл распространение торможения по коре больших полушарий головного мозга «проклятым вопросом физиологии».

И вот мы моделировали то, что происходит в интенсивной терапии – реанимации, где за больными очень внимательно следят. Мы моделировали на мышах заражение бактериями, бактериальный аппендицит – когда больные умирают от заражения крови бактериями. И с помощью наших лекарств получили огромное повышение выживаемости.

– То есть вы сняли торможение, которое мешало разогнаться мотору иммунной системы, и она справилась.

– Да. Я всегда шучу, что бактерии прочитали наши статьи и стали использовать механизм, который мы описали, чтобы себя защитить от иммунной системы. Оказывается, это настолько мощный общий механизм, что он используется буквально повсеместно. Бактерии используют его для своих целей, чтобы нейтрализовать нейтрофилы.* [* Нейтрофилы, или нейтрофильные гранулоциты – один из видов лейкоцитов, белых клеток крови, которые участвуют в поддержании иммунитета человека и играют ключевую роль в борьбе с бактериальными инфекциями. Основная функция нейтрофилов – фагоцитоз (уничтожение бактерий). При острых инфекционных заболеваниях число нейтрофилов быстро повышается. Они могут находиться и действовать в тканях, бедных кислородом: воспаленные ткани, ткани захваченные отеком. Нейтрофилы распознают, а затем поглощают бактерии и продукты распада тканей и разрушают их своими ферментами.]Это сейчас считается как бы вирулентным фактором – за счет приспособительной изменчивости. Но изменчивость – это то, что может «поймать» иммунная система, если будет обучаться, но сначала надо ее разогнать на полную мощность, снять торможение. И мы это сделали.

– То есть вы смогли сладить с изменчивостью? Преодолеть то, что бактерии изобретают защиту от иммунных «киллеров»?

– Дело в том, что бактерии адаптировались таким образом, чтобы усыплять иммунные клетки, подавая им сигнал, чтобы они их не трогали. И этот сигнал – не что иное, как физиологический сигнал сна, который используется в работе практически любого организма. Но мы бактерии обманули.

– Не боитесь, что они прочитают вашу статью?

(М. Ситковский смеется.)

– И теперь мы надеемся, что-то же самое лекарство, которое компания«НьюВак» делает в «Сколково», для того чтобы убрать тормоза иммунной системы, чтобы улучшить иммунное разрушение опухоли, мы можем использовать, чтобы улучшить выживаемость больных, которые имеют бактериальное поражение. Это будет иметь просто огромное применение. Я надеюсь опять же увидеть людей, которые благодаря этому выживают. И кроме того, я надеюсь, что туберкулезную бактерию и туберкулезную инфекцию, которая стала бичом во многих странах, мы тоже сумеем«накрыть» на основе этого общего подхода. Национальное агентство США по здравоохранению ставит борьбу с туберкулезам едва ли не на первое место.

В рамках проекта компании «НьюВак» по разработке инновационной технологии иммунотерапии рака будут проведены клинические исследования для подтверждения научной концепции и разработан новый ко-адъювант для использования с лечебными противоопухолевыми вакцинами. В основе технологии лежит открытие профессора М. Ситковского, объясняющее механизм того, как можно заблокировать защиту раковых клеток от иммунной атаки. Доклинические исследования, которые проводились в течение 25 лет учеными в ведущих лабораториях Массачусетского технологического института (MIT), Национального института здоровья (NIH) и Института воспаления и защиты тканей Новой Англии (NEITPI) в США, доказывают, что предлагаемая новая технология позволяет добиться излечения опухолей мозга, легких, меланомы и создать иммунную память против рака, таким образом сделав противоопухолевые вакцины гораздо более эффективными.

Все как-то смирились с тем, что есть смертность от бактерий. Рак чем страшен? Своей непредсказуемостью. Ведь никто не знает, нападет на него рак завтра или нет. А заражение бактериями нам кажется совсем другой проблемой, мы привыкли к ней, она существует давным-давно, тогда как рак стал основной проблемой сравнительно недавно. Но люди все равно умирают, неважно – от рака или заражения.

Считается, что в настоящее время бактерией M. tuberculosis инфицирована примерно треть населения Земли, и примерно каждую секунду возникает новый случай инфекции. Доля людей, которые заболевают туберкулезом каждый год во всем мире, не изменяется или снижается, однако из-за роста численности населения абсолютное число новых случаев продолжает расти. По данным ВОЗ, в 2007 г. насчитывалось 13,7 млн зарегистрированных случаев хронического активного туберкулеза, 9,3 млн новых случаев заболевания и 1,8 млн случаев смерти, главным образом в развивающихся странах.

Распространение туберкулеза по миру неравномерно: около 80% населения во многих азиатских и африканских странах имеют положительный результат туберкулиновых проб, но только среди 5-10% населения США такой тест положителен. По некоторым данным, на территории РФ тубинфицированность взрослого населения приблизительно в 10 раз выше, чем в развитых странах.

– Давайте поговорим о том, что является новыми методами в борьбе с раком.

– Конечно, есть огромные успехи в хирургии. До сих пор хирурги должны быть горды тем, что именно они продлевают жизнь наибольшему числу раковых больных (если посчитать процентный вклад эффективности различных видов лечения).

– Хирурги просто механически удаляют раковые опухоли?

– Да. Но что они не могут делать, так это удалить опухоль там, где ее нельзя удалить, т. е. там, где им ее не видно. Я посещал много докладов, на которых говорилось: проблема именно в том, чего мы не видим, а не в том, что видим. Чего мы не видим – это остаточная опухоль и метастаза. И вот тут самая большая надежда на иммунотерапию рака. Два года прошло как Агентство госдепартамента США по вопросам здравоохранения и социальных служб, контроля пищевых продуктов и медикаментов (US Food and Drag Administration, FDA) утвердило два вида иммунотерапии в Америке. Одна терапия, разработанная компанией«Dendriona», использует дендритные клетки* [* Гетерогенная популяция клеток костно-мозгового происхождения, вырабатывающих широкий спектр поверхностных молекул, играющих роль антигенов.]и иммунные антираковые вакцины. Но есть иной способ иммунотерапии – удалить иммунологические тормоза. Вот я и обнаружил физиологические тормоза сна – они оказались глубоко «утоплены» в нормальной жизнедеятельности организма, хотя в общем-то всегда были на виду, ведь мы спим каждый день, но просто перестали об этом задумываться. А раньше изучался и был известен только иммунологический «мотор», который включался организмом в ответ на внешние вторжение. И все внимание исследователей сосредоточивалось на том, как дать этому мотору «газ».

Вернемся к США. Применение вакцин против рака (эти вакцины не предотвращают рак, но помогают в борьбе против раковой опухоли и ее метастазов) и терапевтическая методика дендритных клеток дали эффект, но оказалось, что выживаемость увеличилась только на четыре месяца (в среднем). Это значит, что за 100 тыс. долл. в год покупается четыре месяца жизни. Этот успех стал большим разочарованием для страховых компаний. Они хотели бы, чтобы эффект был намного большим. В этих случаях я говорю: «Welcome to the club», в клуб тех, кто тоже этого хочет.

Я всегда объяснял людям, которые хотели делать только вакцины или иммунологические модуляторы, что существует альтернатива – ведь есть физиология нашего организма, и мы далеко не всё знаем о ней. Вот представьте, у вас есть загородный дом, там три железные двери. Вы знаете, что сейчас ваш дом атакуют грабители. Вот они открыли ключом первую дверь, вторую… А вы мне заявляете: «А я не волнуюсь, там еще есть третья – сейфовая дверь. Они ее точно не откроют, только я имею ключ». Именно в такой ситуации находится и опухоль. Она «знает», что есть три или четыре двери, чтобы к ней подобраться. Две двери открылись, осталась одна, но сейфовая, встроенная в фундамент самого дома – нашего организма. От этой двери ни у кого нет ключа – ведь мы пользуемся своим организмом без ключа. Но изучая физиологические механизмы работы организма, мы обнаружили, что некоторые «базовые» функции организма (такие как механизм сна и бодрствования) требуется подкорректировать в нужных местах – и тогда у нас появился недостающий ключ!

И если мы предъявим этот ключ в России, это произведет такой же эффект, как запуск первого советского спутника (тогда, в конце 1950-х годов, Россия опередила США и оказалась первой страной, запустившей спутник!). Американцы действительно считали тогда, что они отстали. И это был хороший стимул. Человечество выиграло, технология выиграла – появился стимул к развитию. Сейчас у России возникает уникальная возможность повторить «спутник-эффект» – на сей раз в терапии рака. Есть серьезные достижения в этой области именно в России, где сейчас мы с коллегами разрабатываем новый препарат. Можно сказать, что для сейфовой двери, которая защищает опухоль, я уже нашел ключик. Но чтобы подобраться к этой двери, мне нужны все ключи сразу – и к двери № 2, и к двери № 1. Но именно физиологический ключ сегодня должен дать решающий вклад – ведь первые два ключа уже известны! Таким образом, мы на пороге создания последней, решающей в своей эффективности терапии рака.

Причем я хочу это сделать не на конкурентной основе, а на основе сотрудничества, в составе межпрезидентской комиссии Россия – США. Я сотрудничаю с академиками Георгиевым и Свердловым из Российской академии наук, и мы делаем очень изобретательные вакцины вместе с ними(это направление ведет Сергей Ларин, молодой перспективный сотрудник). Хотелось бы, чтобы сотрудничество начиналось на уровне ученых, но продолжалось на уровне политиков. Политикам это должно нравиться, потому что это то, чего хотят буквально все – найти средства лечения рака.

В России этот прорыв может оказаться первым – как со спутником, потому что именно здесь будет лекарство, еще отсутствующее на Западе.

– Почему именно в России? Какой принцип вы предлагаете использовать?

– Дело в том, что лекарство, которое необходимо (антагонист рецепторов для аденозина), – оно уже есть. Его разработали для болезни Паркинсона. При этом было обнаружено, что люди, потребляющие кофеин, гораздо реже заболевают болезнью Паркинсона.

Аденозин – нуклеозид, играющий важную роль в биохимических процессах, таких как передача энергии (АТФ и АДФ) и сигналов. Играет свою роль в стимуляции сна и подавлении бодрствования, поскольку его концентрация в мозгу увеличивается с каждым часом бодрствования организма. Аденозиновые рецепторы на клетках-нейронах можно представить себе «портами», куда заходят «корабли» молекул аденозина. Молекула-корабль и порт, в который она может войти, напоминают систему«ключ – замок», однако к этому замку подходит и другой «ключ» – молекулы кофеина входят в те же самые аденозиновые порты-рецепторы и вступают в конкуренцию с аденозином. То есть просто-напросто вытесняют и встают на его место. Именно в конкуренции с аденозином, его оттеснении, состоит секрет того, что позволяет кофеину придавать нам бодрость и избавляться от остатков сна по утрам.

Подробные исследования на мышах позволили установить механизмы, связанные со сном. В частности, выявилось несколько способов блокировки «портов» аденозина. Генетическое выключение продукции аденозина использовала группа нейрофизиологов под руководством д-ра Майкла Халассы (Michael M. Halassa) из Пенсильванского университета(Department of Neuroscience, University of Pennsylvania School of Medicine). Они выключили производство аденозина у подопытных животных. Для этого им пришлось создать трансгенных мышей со введенным геном dnSNARE, экспрессия которого и блокировала выделение аденозина(получились нокаутные мыши). После этого ученые лишали мышей сна и проводили исследование их мозговой активности при помощи электроэнцефалографии, а также поведенческие тесты. Оказалось, что после длительного лишения сна мышам требовалось лишь небольшое время на компенсационный сон, чтобы прийти в норму. Тесты памяти таких мышей после длительной искусственной бессонницы тоже показывали, что мыши на самом деле как будто высыпались. Казалось бы, создана супермышь – мечта Диснейленда! Но не тут-то было…

Другая группа нейрофизиологов из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета (UT Southwestern Medical Center) – д-р Роберт Грин (Robert Greene) и его коллеги – заблокировали ген рецепторов аденозина у мышей. И сравнили в лабиринте поведение нокаутных мышей с контрольными. После двухнедельной тренировки и нормального сна все мыши – и контрольные, и нокаутные – справлялись с задачей в лабиринте практически без ошибок. Но когда их тестировали в лабиринте в период ограничения сна, между мышами наблюдалась разница. Нормальные мыши ориентировались в лабиринте лучше, а нокаутные совершали значительно больше ошибок, повторно заходя в одни и те же рукава.

Несмотря на значительные успехи в изучении механизмов регуляции сна и бодрствования с участием аденозина никто даже не подозревал, что это же лекарство – вещество, конкурирующее с аденозином, может быть использовано для лечения рака. В этом и состоит мое открытие. Это лекарство – как ключ, который не подходит к замку, но пока он вставлен, правильный ключ (это и есть аденозин) не войдет и не откроет замок – и не усыпит клетку. Был момент, когда выяснилось, что есть такое лекарство и компания, которая сделала примерно то же самое для лечения болезни Паркинсона. По сути они создали очень важный инструмент, но ограничились в его применении только для болезни Паркинсона. Компания, которая разработала этот инструмент, известна тем, что она производит пиво. Это японская пивная компания. В Японии так сложилось исторически, что фармацевтические компании строились на основе пивных компаний, поскольку им нужны были ферментеры, а пивные компании имеют ферментеры – такая простая логика. Они решили сфокусироваться на заболевании Паркинсона, нашли инструмент – ингибитор рецепторов аденозина и запатентовали его именно для этого заболевания.

– Но природа очень экономна. Она если что-то придумала, то делает это везде, и очень многое – по одному рецепту.

– Ход мысли таков: если аденозин расходуется во время сна, то по сути он и усыпляет клетки, как бы разбивает их жизненный цикл на активную и пассивную фазу. И вот ситуация: к раковой клетке приближается клетка-киллер и… ничего не происходит! Почему? Ее усыпляет аденозин! Раковая клетка «умело» использует общий механизм сна: она накапливает аденозин, и иммунный «киллер» просто засыпает на подходе – в его«порты» входит аденозиновые ключи, которые «выключают» активность иммунной клетки.

Исследования показали что из-за патологической архитектуры опухолевой ткани и плохого снабжения кислородом в клетках, пораженных раком, накапливается аденозин, а по мере разрушения раковых клеток пространство вокруг опухоли оказывается насыщенным этим веществом.

Но если создать лекарство – синтетический аналог кофеина, намного более эффективный чем кофеин, мы сможем создать вокруг раковых клеток зону«без сна», что собственно и требуется для борьбы с раком – ведь надо трудиться не покладая рук! И этот синтетический кофеин по сути японцы уже сделали для борьбы с болезнью Паркинсона, но я уверен – это только одно из проявлений общего физиологического механизма, использованного природой, и на Паркинсоне нельзя останавливаться – это важный, но частный случай!

К сожалению сложилась парадоксальная ситуация: патент, взятый японской пивной компанией, блокирует во многих странах работу над использованием инструментария, связанного с ингибированием аденозиновых рецепторов. К счастью, Россия не входит в их число, японский патент на Россию не распространяется, и значит, Россия может стать родиной прорыва в антираковой терапии!

– Как вы планируете развивать это направление? Это научный проект, который будет развиваться в «Сколково», или уже есть более масштабные проработки?

– Пока это 100%-ный проект «Сколково». Но мы пытаемся привлечь и другие российские учреждения, подключить зарубежные компании… Я знаю, что нужно делать, как нужно делать. Я также знаком с компанией, которая проводит органические испытания согласно критериям Америки и Евросоюза. То есть это будет сделано на самом высоком уровне.

– Будем надеяться, что «Сколково» с вашей помощью окажется на острие прорыва в борьбе с раком, которого давно ждет весь мир. Но ведь ваша основная идея в этом подходе состоит в общности механизмов, которыми пользуется природа – именно так вы перекинули мостики между сном, болезнью Паркинсона и раком. Существует ли какое-то обобщение – общий метод, общий подход, позволяющий использовать подобие механизмов, используемых природой, для лечения различных болезней? Ведь говорили древние «лечить подобное – подобным», разве не так?

– Какое-то время назад выступая на конференции в «Сколково», я начал развивать и пропагандировать идеи трансляционной медицины.* [* Трансляционная медицина – междисциплинарная область знаний, интегрирующая элементы клинической медицины и биотехнологические подходы к разработке новых терапевтических и диагностических средств.]Дело в том, что в настоящее время существует огромный зазор между пониманием того, как работают биологические системы, и как на основе этого знания можно лечить болезни. Разработка эффективных подходов к лечению возможна благодаря объединению «под одной крышей» усилий клиницистов и ученых-биотехнологов. Институт трансляционной медицины – то место, где должны встретиться молекулярные биологи, иммунологи, биофизики, биохимики, биотехнологи и врачи-клиницисты. Подобный институт в настоящее время создается в США.